Die Idee, patienteneigene Immunzellen zur Krebsbekämpfung einzusetzen, ist über hundert Jahre alt. Ende des 19. Jahrhunderts versuchte ein amerikanischer Arzt namens William Coley, Krebs zu behandeln, indem er das Immunsystem mit gefährlichen Bakterien stimulierte, wohl das erste Beispiel dessen, was heute als Immuntherapie bekannt ist. Sein Verfahren schien die Tumore einiger Patienten zu verkleinern, wurde jedoch als unsicher kritisiert und weitgehend vergessen. Chemotherapie und Strahlentherapie wurden zum Mittelpunkt der Krebsforschung und zur Standard-Tumorbehandlung für den Rest des 20. Jahrhunderts.
Jetzt steht die Immuntherapie jedoch wieder an der Spitze der Krebsforschung.
Unser Immunsystem erkennt und zerstört ständig infizierte oder defekte Zellen, um uns gesund zu halten. Wenn defekte Zellen diesem System irgendwie entkommen und sich im Körper zu vermehren beginnen, nennen wir das Krebs. Krebszellen erschweren die Arbeit des Immunsystems in vielerlei Hinsicht – sie verstecken ihre verräterischen Proteine, tarnen sich als gesunde Zellen und setzen chemische Signale frei, um das Immunsystem zu bremsen. Sobald Krebszellen zu einem Tumor herangewachsen sind, wird es für Immunzellen physisch schwierig, in diese feindliche Mikroumgebung einzudringen und dort zu agieren.
Aus Antikörpern hergestellte Medikamente, die dem Immunsystem helfen, Krebszellen anzugreifen, werden seit Ende der 1990er Jahre verwendet. In jüngerer Zeit wurden Substanzen entwickelt, die die chemischen Signale ausschalten, die Tumore abgeben, um das Immunsystem zu dämpfen.
Im Jahr 2017 wurde eine Handvoll aufregender neuer Behandlungen zur Anwendung zugelassen, die aus patienteneigenen modifizierten Immunzellen anstelle von toxischen Chemikalien hergestellt werden. Diese Behandlungen, die als CAR-T-Zell-Therapien bekannt sind, beinhalten die Extraktion von Immunzellen aus dem Patienten, deren genetische Modifikation, um Moleküle zu exprimieren, die auf der Oberfläche des Krebses gefunden werden, und die anschließende Injektion von Millionen von ihnen zurück in den Blutkreislauf des Patienten. Diese speziellen Zellen, die als T-Zellen bekannt sind, helfen dann dabei, einen Angriff des Immunsystems auf die Krebszellen in Massen zu orchestrieren.
Der heilige Gral
Aber der schwer fassbare heilige Gral der Krebsimmuntherapie ist der sogenannte „Krebsimpfstoff“. Die Idee dabei ist, dem Immunsystem beizubringen, Krebszellen anzugreifen, so wie eine Impfung dem Immunsystem beibringt, wie es ein bestimmtes Virus erkennt und damit umgeht. Dies würde nicht nur dem Körper helfen, einen Tumor zu zerstören, sondern sollte auch dem Immunsystem helfen, alle ähnlichen Krebszellen, die in Zukunft zurückkehren, zu erkennen und zu neutralisieren.
Doch trotz jahrzehntelanger Forschung beginnen Krebsimpfstoffe gerade erst, sich in klinischen Studien als vielversprechend zu erweisen. Bei den Therapien wird dem Immunsystem ein chemisches Fragment des Tumors präsentiert, genau wie wenn dem Körper bei einer herkömmlichen Impfung eine abgeschwächte Version eines Virus oder Bakteriums präsentiert wird. Es hat sich als schwierig erwiesen, ein geeignetes molekulares Fragment aus dem Tumor zu finden, das eine starke, aber sichere Immunantwort (bekannt als Antigen) hervorruft.
Erstens muss es sich um ein Antigen handeln, das sonst nirgendwo im Körper vorkommt, sonst könnte das Immunsystem beginnen, gesunde Zellen anzugreifen. Damit werden rund 95 Prozent der Tumorantigene sofort ausgeschlossen. Auch wenn ein geeignetes, tumorspezifisches Antigen gefunden ist, gibt es keine Garantie dafür, dass das Immunsystem darauf reagiert. Denn damit der Tumor gewachsen ist, müssen sich die Krebszellen und all ihre Proteine bereits irgendwie erfolgreich der Immunantwort entziehen. Krebszellen und Tumore setzen oft Substanzen frei, die das Immunsystem daran hindern, richtig zu funktionieren.
Ein neuer Ansatz besteht darin, Krebsimpfstoffe mit anderen Substanzen zu kombinieren, die die Fähigkeit von Krebs blockieren, das Immunsystem zu manipulieren und zu umgehen. Diese Ergebnisse waren viel vielversprechender, und Experten glauben, dass diese Kombinationstherapie zu einer Reihe von Krebsimpfstoffen führen wird, die für den Einsatz im Jahr 2019 und darüber hinaus zugelassen sind.
„Unsere Vorstellungen über das Design von Krebsimpfstoffen haben sich geändert“, sagt Haval Shirwan, Experte für Krebsimmuntherapie und Professor für Immunologie an der University of Louisville. „Die Verwendung des richtigen Antigens allein reicht nicht aus:Sie müssen auch eine Substanz haben, die dem Immunsystem hilft, die Ausweichmechanismen zu überwinden, die es daran hindern, den Krebs selbst zu bekämpfen.
Diese Substanzen werden als Checkpoint-Inhibitoren bezeichnet. Sie blockieren die chemischen Signale, die normalerweise als Bremsen auf das Immunsystem wirken, aber von Krebs verwendet werden können, um die Immunantwort um einen Tumor herum zu unterdrücken. Checkpoint-Inhibitoren bergen viel Potenzial. Tatsächlich wurde der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2018 an Dr. James Allison und Dr. Tasuku Honjo für ihre Arbeit an ihnen verliehen.
„Nach einer Zeit großer Zweifel [über Krebsimpfstoffe] herrscht wieder große Aufregung“, sagt Christian Ottensmeier, Professor für experimentelle Krebsmedizin an der University of Southampton. Er sagt, dass Krebsforscher jetzt besser verstehen, wie man Krebsimpfstoffe „verpackt“, damit das Immunsystem das Schlüsselantigen als Gefahr erkennt und Immunzellen zu einem Angriff provoziert. „Es dreht sich alles um die Tricks, die Sie anwenden, um Ihr Antigen für das Immunsystem interessant zu machen“, sagt er und schlägt vor, dass Krebsimpfstoffe, die in Viren verpackt sind oder sogar auf ganzen Tumorzellen basieren, wirksamer sein könnten.
Trotz der erzielten Fortschritte gibt es noch viel mehr darüber zu lernen, wie sich die genetische Ausstattung verschiedener Menschen darauf auswirkt, wie sie auf verschiedene Behandlungen ansprechen. Künftig könnten leistungsfähige Algorithmen Ärzten dabei helfen, schnell zu bestimmen, welches Antigen eines einzelnen Tumors am wahrscheinlichsten eine wirksame Immunantwort hervorruft und welche die besten Kombinationen zusätzlicher Immunsystem-Booster für diesen bestimmten Patienten sind.
Auf Autoimmunerkrankungen abzielen
Die Revolution in unserem Verständnis des Immunsystems hilft Forschern auch bei der Entwicklung von Behandlungen für andere Krankheiten. Bei Autoimmunerkrankungen greift das Immunsystem fälschlicherweise gesunde Zellen an, was zu chronischen Erkrankungen führt. Hier zielen die Forscher auf fast das genaue Gegenteil der Krebsimmuntherapie ab:Anstatt Zellen des Immunsystems zu stärken, die auf ein bestimmtes Ziel abzielen, wollen sie Immunzellen dämpfen oder ausschalten, die irrtümlicherweise ein Ziel im Körper angreifen.
Häufige Autoimmunerkrankungen sind Typ-1-Diabetes (verursacht durch die Zerstörung insulinproduzierender Zellen durch das Immunsystem), rheumatoide Arthritis (verursacht durch eine entzündliche Immunantwort in den Gelenken) und Multiple Sklerose (verursacht durch eine vom Immunsystem verursachte Schädigung der schützenden Nervenbeschichtung). ).
Bisher wurden diese Krankheiten behandelt, indem lediglich versucht wurde, die Symptome zu lindern oder das gesamte Immunsystem zu dämpfen, was die Patienten anfällig für andere Krankheiten und Infektionen macht. Ein neuer Ansatz besteht darin, die spezifischen Immunzellen zu identifizieren, die fälschlicherweise Antigene im Körper angreifen, und ihnen beizubringen, dass die Moleküle, die sie für gefährlich halten, dies nicht sind.
„Der Ansatz ähnelt den Immuntherapien, die verwendet wurden, um Menschen gegenüber Allergenen zu ‚desensibilisieren‘“, sagt Professor David C. Wraith, Direktor des Instituts für Immunologie und Immuntherapie an der Universität Birmingham. Er glaubt, dass diese „antigenspezifischen“ Therapien für Autoimmunerkrankungen in etwa fünf Jahren eingeführt werden könnten. Sie könnten sogar verwendet werden, um zu verhindern, dass sich diese Krankheiten jemals bei Menschen entwickeln, die genetisch gefährdet sind.
„Man kann sich einen Tag vorstellen, an dem das Genom eines jeden sequenziert wird, und man kann eine Risiko-Nutzen-Analyse der Wahrscheinlichkeit der Entwicklung eines Individuums durchführen eine Autoimmunerkrankung, bevor sie auftritt. Dann fängt man tatsächlich an, sie mit dieser Art von Desensibilisierungsansatz zu behandeln.“
Das Immunsystem ist so zentral für unsere Gesundheit, dass es viele weitere Bereiche gibt, in denen die Immuntherapie später in der Medizin eingesetzt werden könnte. Alle Entzündungen werden durch die Immunantwort des Körpers verursacht und sind oft von zentraler Bedeutung für häufige Erkrankungen wie Arthritis, Schlaganfall und Darmerkrankungen. Einige glauben sogar, dass Störungen wie Depressionen durch Entzündungen verursacht werden könnten oder dass das Altern einfach ein Problem des Immunsystems ist. Dies könnten durchaus die nächsten Grenzen in der Immuntherapie sein.
Leider könnten die Kosten die größte Barriere sein, die verhindert, dass Immuntherapien in der Medizin alltäglich werden. Die wirksamsten Behandlungen umfassen das Entfernen, Testen und Modifizieren der eigenen Gewebe und Zellen einzelner Patienten, ein ganz anderes Modell als herkömmliche Therapien, die auf Chemikalien basieren, die in Massenproduktion hergestellt werden könnten. Einige Experten glauben, dass sich die Gesundheitssysteme dies nicht leisten können.
„Es ist eine existenzielle Krise für die Medizin, ein großes Problem, das der Gesellschaft droht“, sagt Dan Davis, Professor für Immunologie an der Universität Manchester und Autor von The Beautiful Cure:Harnessing Your Body’s Natural Defences . „Je komplizierter und teurer die Behandlung, desto schwieriger wird es, gesundheitliche Ungleichheiten zu verringern und ein erschwingliches Pflegesystem zu haben.“
Wie Krebsimpfstoffe wirken
Krebsimpfstoffe zielen darauf ab, dem Immunsystem beizubringen, Tumore anzugreifen und abzubauen. Zunächst muss ein Molekül gefunden werden, das ausschließlich von den Krebszellen exprimiert wird, ein sogenanntes Antigen. Dann müssen die Immunzellen des Körpers ermutigt werden, jede Zelle anzugreifen, die dieses Antigen enthält.
Immunzellen, die als dendritische Zellen bekannt sind, sind der Schlüssel zu Krebsimpfstoffen, da sie den anderen Immunzellen interessante Antigene „präsentieren“ und ihnen effektiv mitteilen, welche Antigene sie finden und angreifen sollen. Dendritische Zellen können „erzogen“ werden, um tumorspezifische Moleküle zu erkennen, entweder innerhalb des Körpers oder indem sie im Labor mit den Tumormolekülen gezüchtet werden.
Der Schlüssel liegt darin, das richtige Tumormolekül zu finden und es so zu präsentieren, dass es für das Immunsystem interessant ist. Die gereiften dendritischen Zellen präsentieren dann das Schlüsselmolekül dem Immunsystem und stimulieren T-Zellen, den Tumor anzugreifen. Substanzen zur Steigerung der Aktivität des Immunsystems, sogenannte Checkpoint-Inhibitoren, verhindern, dass der Tumor Signale aussendet, die die Aktivität des Immunsystems blockieren.
